BTK(布魯頓酪氨酸激酶)的異常活動(dòng)可能與癌癥或自體免疫疾病的形成有關(guān),這使得BTK蛋白成為了治療涉及B細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞異?;罨嚓P(guān)疾病的潛在重要靶點(diǎn)。伊布替尼等BTK抑制劑類藥物在臨床試驗(yàn)中的顯著療效,已經(jīng)激發(fā)了全球眾多制藥企業(yè)對(duì)于這一領(lǐng)域的濃厚興趣,紛紛投入到BTK抑制劑這一備受矚目的研發(fā)賽道中。
1952年一個(gè)8歲的小孩體內(nèi)反復(fù)被肺炎球菌感染,出現(xiàn)了嚴(yán)重的敗血癥。當(dāng)時(shí),負(fù)責(zé)診治的OgdenBruton醫(yī)生認(rèn)為這個(gè)孩子的血清里先天缺乏一類丙種免疫球蛋白,并對(duì)此病例進(jìn)行了記錄,即后來的X連鎖的血中丙球蛋白貧乏癥(X-linkedagammaglobulinemia, XLA)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,科學(xué)家在1993年確定了XLA發(fā)病的原因是一種激酶基因有缺陷。為了紀(jì)念OgdenBruton醫(yī)生,人們將其命名為布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosinekinase, BTK)。之后,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)BTK在通過B細(xì)胞和髓系細(xì)胞中的B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。因此,BTK被認(rèn)為是治療涉及B細(xì)胞各種疾病的潛在靶點(diǎn)。
BTK蛋白結(jié)構(gòu)
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是一種非受體激酶,對(duì)B細(xì)胞發(fā)育和成熟B細(xì)胞的功能都至關(guān)重要,BTK由659個(gè)氨基酸組成,是高度保守的TEC家族成員之一。圖1展示了BTK的5個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域,包括N末端的PH域、TEC 同源(TH)域、SRC 同源(SH)域的 SH2 和SH3結(jié)構(gòu)域,以及C末端具有酶活性的激酶域(圖1)[1,2]。
圖1:BTK蛋白結(jié)構(gòu)域[1]
BTK平時(shí)位于細(xì)胞質(zhì)中,其N端的PH域可與磷脂二醇-3,4,5-三磷酸鹽(PIP3)互作從而實(shí)現(xiàn)BTK向細(xì)胞膜的移動(dòng),故而PH域?qū)TK的功能至關(guān)重要。TH域中有一塊獨(dú)特的富含脯氨酸的區(qū)域,其中含有鋅指結(jié)構(gòu),對(duì)BTK的活性和穩(wěn)定性也非常重要。BTK的大多數(shù)功能都需要其激酶活性,C端激酶域的重要性也不言而喻,激酶域的Y551位點(diǎn)和BTK激活有關(guān)[1,2]。
IgM-BCR通路中的BTK
IgM- BCR信號(hào)對(duì)于外周B細(xì)胞的生存至關(guān)重要,而BTK是其中關(guān)鍵的一環(huán),在沒有BTK的情況下,B細(xì)胞凋亡率很高。活化的BTK可以參與到MAPK、NF-кB等多條下游信號(hào)通路中。BTK的活化會(huì)激活下游底物PLCγ2,被激活的PLCγ2水解PIP2生成IP3和DAG兩個(gè)第二信使。生成的IP3可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,從而通過Ca2+和CaM激活NFAT(T細(xì)胞活化核因子),以維持B細(xì)胞的免疫應(yīng)答。而DAG可以激活PKCβ(蛋白激酶Cβ),從而誘導(dǎo)MAPK家族多個(gè)成員的激活,其中包括ERK1/ERK2、JNK、p38和NF-κB通路(圖2),維持細(xì)胞生存和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期[1,2]。
圖2:BTK相關(guān)信號(hào)通路[2]
BTK是B細(xì)胞表面抗原(BCR)信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶,對(duì)于B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化等起到重要作用。BTK功能異常可能會(huì)使BCR信號(hào)通路過度活躍,使B細(xì)胞異常增殖,導(dǎo)致非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。
BTK小分子抑制劑
近年來,已經(jīng)針對(duì)BTK開發(fā)了多種小分子抑制劑,伊布替尼(Ibrutinib)是全球首個(gè)BTK抑制劑,口服不可逆轉(zhuǎn)。Ibrutinib與BTK激酶域481位半胱氨酸殘基結(jié)合,抑制BTK的激酶活性。但是因?yàn)镮brutinib需要長(zhǎng)時(shí)間甚至終身用藥,持續(xù)治療可能導(dǎo)致BTK的C481位點(diǎn)(Ibrutinib結(jié)合的活性部位)和T474突變,進(jìn)而出現(xiàn)耐藥的問題。
圖3: Ibrutinib和Zanubrutinib結(jié)構(gòu)[3]
Ibrutinib的成功點(diǎn)燃了大家對(duì)BTK靶點(diǎn)的研發(fā)熱情。其中,澤布替尼(Zanubrutinib),是我國(guó)第一款本土研發(fā)的BTK抗癌藥物。從結(jié)構(gòu)上來看,Zanubrutinib保留了Ibrutinib的親電基團(tuán)丙烯酰胺及二苯醚基團(tuán),但不含有嘧啶環(huán),這一結(jié)構(gòu)上的區(qū)別,使得Zanubrutinib比伊布替尼有更好的治療效果。除此之外,還有多款在研BTK抑制劑,如下表所示:
表1: BTK部分抑制劑(數(shù)據(jù)來源:藥渡)
BTK在B細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與功能維護(hù)中占據(jù)著舉足輕重的地位。在臨床實(shí)踐中,作為治療各種B細(xì)胞惡性腫瘤的靶點(diǎn),BTK的治療效果更是令人矚目。特別地,BTK小分子抑制劑作為一種創(chuàng)新的療法,能夠影響腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞,展現(xiàn)出極為廣闊的應(yīng)用前景。我們熱切期待科研人員在這一領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究,為患者帶來更多的希望與福音!
參考文獻(xiàn):
1.Pal Singh, S., F. Dammeijer, and R.W.Hendriks, Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies.Molecular cancer, 2018. 17(1): p. 57-57.
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